İki deneysel ilaç, Parkinson belirtilerini farelerde hafifletti

Dağ havasındaki düşük oksijen koşullarını ilaçlarla taklit etmeyi amaçlayan GBT601 ve PT2399 kombinasyonu, Parkinson benzeri belirtiler geliştirilen farelerde hareket performansını iyileştirdi. Ekim 2026'da yayımlanan klinik öncesi çalışmada, tedaviye hareket sorunları başladıktan sonra geçilmesine rağmen bazı motor belirtilerde düzelme görüldü.

Araştırma, düşük oksijenin etkilerini “hap şeklinde hipoksi” yaklaşımıyla oluşturmayı hedefliyor. Ancak sonuçlar yalnızca hayvan deneylerine dayanıyor; iki bileşiğin Parkinson hastalarında güvenli veya etkili olduğu henüz gösterilmiş değil.

DÜŞÜK OKSİJEN ETKİSİ İLAÇLARLA TAKLİT EDİLDİ

Beyin hücreleri enerji üretimi için oksijene ihtiyaç duyuyor. Parkinson hastalığında hareketlerin kontrolünde rol oynayan dopamin üreten sinir hücreleri zarar görürken, alfa-sinüklein adı verilen proteinin birikimi de hücrelerin enerji üretim merkezleri olan mitokondrilerin işlevini bozabiliyor.

Araştırma ekibi, bu süreçte dokulara ulaşan oksijen ile hücrelerin kullandığı oksijen arasındaki dengenin bozulabileceği varsayımından hareket etti. Daha önceki deneylerde, farelerin yüzde 21 yerine yüzde 11 oksijen içeren hava solumasının Parkinson benzeri hareket bozukluklarını hafifletebildiği görülmüştü. Yeni çalışmada ise aynı etkinin sürekli düşük oksijen solutmak yerine ağızdan verilen bileşiklerle oluşturulup oluşturulamayacağı incelendi.

GBT601 VE PT2399 NASIL ÇALIŞIYOR?

Kombinasyondaki GBT601, hemoglobinin oksijene bağlanma eğilimini artırarak oksijenin kandan dokulara bırakılmasını azaltmayı amaçlıyor. Böylece dokulara taşınan oksijenin hücreler tarafından kullanılabilirliği düşürülüyor. Çalışmada GBT601'in önceki araştırmalarda kullanılan GBT440'a göre daha uzun süre etkili ve daha güçlü bir ikinci nesil bileşik olduğu belirtildi.

Vücut, dokulara daha az oksijen ulaştığında kırmızı kan hücresi üretimini artırarak bu durumu telafi etmeye çalışabiliyor. PT2399 ise HIF-2 alfa yolunu baskılayarak söz konusu telafi mekanizmasını sınırlamayı hedefliyor. Araştırmacılar, iki bileşiği birlikte kullanarak hem oksijenin dokulara bırakılmasını azaltmayı hem de vücudun buna karşı geliştirdiği yanıtı kontrol etmeyi amaçladı.

TEDAVİ, HAREKET SORUNLARI BAŞLADIKTAN SONRA UYGULANDI

Parkinson modeli oluşturmak için farelerin beynine alfa-sinüklein öncül fibrilleri enjekte edildi. Bu işlem, beyinde Parkinson hastalığıyla ilişkilendirilen protein birikimlerini ve zaman içinde hareket güçlüklerini tetikledi.

Araştırmacılar, hareket sorunlarının ortaya çıkmasının ardından GBT601 ve PT2399 kombinasyonunu uygulamaya başladı. İlaçlar her gün ağızdan verildi ve tedavi edilen fareler direk üzerinde hareket etme ile kafes kapağına tutunma gibi motor becerileri ölçen testlere tabi tutuldu.

Tedavi alan farelerin bu testlerdeki performansı iyileşirken, yalnızca taşıyıcı sıvı verilen kontrol grubunda hareket sorunlarının ilerlemeye devam ettiği bildirildi. Araştırma ekibi, motor testlerdeki düzelmenin düşük oksijen solutulan farelerde gözlenen iyileşmeyle karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu belirtti.

BEYİNDEKİ OKSİJEN FAZLALIĞI VE YAĞ HASARI AZALDI

Deneylerde ilaç kombinasyonunun, Parkinson modeli oluşturulan farelerin beynindeki yüksek oksijen düzeyini azalttığı görüldü. Bunun yanında, hücre zarlarındaki oksidatif hasarla ilişkilendirilen lipid peroksidasyonunun göstergelerinde de düşüş kaydedildi.

Buna karşın, kaygı benzeri davranışları değerlendiren testlerde belirgin bir iyileşme saptanmadı. Araştırma ekibinden Vamsi K. Mootha, düşük oksijen solutma ve ilaç tedavisiyle görülen bazı hareket iyileşmelerinin uygulamanın başlamasından sonraki bir ila iki hafta içinde ortaya çıkabildiğini aktardı.

SİNİR HÜCRELERİNİN KORUNDUĞU KANITLANMADI

Farelerin hareket becerilerindeki düzelme, dopamin üreten sinir hücrelerinin onarıldığı veya kesin olarak korunduğu anlamına gelmiyor. Önceki düşük oksijen çalışmasında, tedavi başlatıldığında belirgin sinir hücresi kaybının henüz ortaya çıkmadığı ve hareket yeteneğindeki iyileşmenin alfa-sinüklein birikimindeki değişiklikten bağımsız geliştiği bildirilmişti.

Yeni araştırmanın Parkinson modeliyle ilgili sonuçları ise ağırlıklı olarak hareket testleri, beyin oksijen düzeyi ve lipid peroksidasyonu ölçümlerine dayanıyor. Bu nedenle GBT601 ve PT2399'un dopamin nöronlarını koruyup korumadığı veya hastalığın temel ilerleyişini durdurup durdurmadığı konusunda kesin bir sonuca varılamıyor.

İKİ FARKLI HASTALIK MODELİNDE DE DENENDİ

Araştırmacılar ilaç kombinasyonunu Parkinson modeli dışında Leigh sendromu ve Friedreich ataksisi modellerinde de test etti. Mitokondrilerin enerji üretimindeki bozuklukla ilişkilendirilen Leigh sendromu modelinde, ileri hastalık belirtileri bulunan farelerde ortanca yaşam süresi yalnızca taşıyıcı sıvı verilen grupta 62 günken, GBT601 ve PT2399 kombinasyonu uygulanan grupta 158 güne yükseldi.

Friedreich ataksisi modelinde ise tedavi mevcut hareket ve koordinasyon sorunlarını ortadan kaldırmadı, ancak motor belirtilerin daha fazla ilerlemesini durdurdu. Bu sonuç, kombinasyonun farklı nörodejeneratif hastalık modellerinde aynı etkiyi göstermediğine işaret ediyor.

İNSANLARDA KULLANIM İÇİN HENÜZ ERKEN

Düşük oksijen düzeyine uzun süre maruz kalmak pulmoner hipertansiyon ve kalp üzerindeki yükün artması gibi risklere yol açabiliyor. Çalışmada, farelerde birkaç haftalık günlük tedavi sonrasında pulmoner hipertansiyonla ilişkilendirilen kalp ölçümlerinde artış görülmediği bildirildi. Bununla birlikte bu bulgu, yöntemin insanlar için güvenli olduğunu kanıtlamıyor.

PNAS'ta yayımlanan çalışma, GBT601 ve PT2399 kombinasyonunun insanlarda Parkinson tedavisi olarak kullanılmaya başladığı anlamına gelmiyor. Araştırma, klinik öncesi aşamadaki hayvan deneyleriyle sınırlı. İnsanlarda güvenlilik, uygun doz, uzun vadeli etkiler ve gerçek tedavi yararının değerlendirilebilmesi için daha ileri laboratuvar ve klinik araştırmalara ihtiyaç bulunuyor.